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Maladies rares : un secteur en ébullition

Avec une demande croissante d’AMM en Europe et aux États-Unis, la R&D dans les maladies rares est en pleine effervescence malgré les défis que sous-tendent ces pathologies. Christian Girard, fondateur d’Orphan Drugs Industry Advisory & Intelligence et consultant pour de nombreuses sociétés dans le domaine des médicaments orphelins livre un état des lieux du secteur, de la recherche au marché, du patients à l’industriel.

BIOTECH FINANCES : Quel état des lieux faites-vous des maladies rares ? Que représentent-elles en termes de patients, de pathologies ?

Christian Girard
Christian Girard, fondateur d’Orphan Drugs Industry Advisory & Intelligence.

Christian Girard : La FDA qualifie de maladie rare ou orpheline une pathologie qui touche au plus 200 000 citoyens américains. En Europe, la limite quantitative est d’au plus une personne sur 2000. Des pays comme le Japon, l’Australie ou la Corée du Sud s’appuient sur des critères relativement similaires. À ce jour, 7000 maladies rares différentes sont recensées mais, chaque mois, les médecins et chercheurs en identifient de nouvelles. Quelques dizaines sont découvertes chaque année. Les prévalences sont très variables d’une maladie à l’autre. Sur le total de 7000, 350 (5 %) affectent 80 % des personnes atteintes de maladies rares. Certaines ne concernent qu’une personne ou une famille. Seulement 5 % de ces pathologies sont traitées à ce jour. Il existe moins de 500 traitements pour ces 7000 maladies, avec parfois un traitement pour plusieurs d’entre elles. Cela signifie que les besoins médicaux sont énormes et représentent de nombreuses opportunités pour l’industrie, bénéficiant d’un environnement réglementaire très favorable en Europe et aux États-Unis. Dans 80 % des cas, les maladies rares sont d’origine génétique. Les personnes touchées sont à 50 % des enfants, dont 30 % ne vivront pas plus de cinq ans. Ce sont des pathologies graves et invalidantes pour la plupart et, dans un certain nombre de cas, létales à court terme. Elles ont un impact énorme sur le patient et sur son environnement qui doit s’en occuper à temps plein. Un enfant atteint nécessite fréquemment qu’un membre du couple parental s’y consacre à temps plein. C’est un vrai facteur d’isolement et de désocialisation pour les familles, sans compter le regard généralement négatif de la société. Selon une statistique américaine, 80 % des parents d’enfants atteints de la myopathie de Duchenne sont divorcés. L’impact social et familial de ces pathologies est donc très important, sans compter l’impact financier induit par la prise en charge de ces malades, parfois à vie. En Europe comme aux États-Unis, les maladies rares affectent environ 30 millions de personnes. Mondialement, ce chiffre est évalué à plus de 300 millions. Pour les pathologies  génétiques, certaines populations sont plus concernées que d’autres, comme les populations ashkénazes, par exemple, très touchés par les maladies lysosomales (Gaucher et Fabry par exemple). On observe aussi des clusters au Moyen-Orient avec de fortes prévalences de maladies rares dans des populations vivant fermées sur elles-mêmes où des unions ont lieu entre personnes d’une même famille. C’est le cas aussi dans des îles ou dans certaines zones montagneuses isolées et autres endroits où les populations vivent en milieu clos.

BF : Où en est-on dans leur diagnostic, enjeu important dans ce domaine

CG. : La rareté des maladies entraîne d’importants problèmes de diagnostic. Les médecins rencontrent peu de cas dans leur carrière et le cursus maladies rares dans leur formation est limité voire inexistant, ils ont donc d’énormes difficultés à les reconnaitre. Le diagnostic d’une de ces maladies prend en moyenne sept ans, pendant lesquels l’état du patient se dégrade. Une identification de la pathologie dès le départ permettrait de l’enrayer et d’avoir un impact important sur la santé future du patient, dans le cas où un traitement existe. Le graal serait de procéder à un dépistage systématique en amont via le screening des nouveau-nés. Certains États américains mettent en place des screening sur des dizaines voire des centaines de maladies. C’est malheureusement très coûteux, à l’heure actuelle.

BF : Qu’en est-il de la recherche ? Est-elle suffisamment soutenue ?

CG. : La recherche dans les maladies rares connait une effervescence fabuleuse. La situation varie toutefois d’un pays à l’autre. Aux États-Unis, l’adoption de l’Orphan Drugs Act en 1983 a provoqué une explosion de la recherche dans les laboratoires et dans l’industrie. En 2000, l’EMA a adopté une réglementation très similaire pour l’Europe. Avant cela, très peu d’industriels s’intéressaient aux maladies rares compte tenu des petits nombres de personnes touchées et donc de l’absence de véritable marché par rapport à des indications fréquentes. En Europe, deux pays sont moteurs : la France et l’Italie. En France, l’AFM (association française contre les myopathies) est un exemple mondial car, en 25 ans, elle a permis grâce au Téléthon, d’investir 1,5 Md€ dans la recherche sur différentes maladies rares. Le Téléthon récolte bon an, mal an 100 M€ dont 60 à 65 % sont investis directement dans la recherche, le reste servant à financer le fonctionnement interne de l’association, ses laboratoires, son unité de production de thérapie génique et les structures d’accueil d’enfants et parents d’enfants atteints. Sans ces fonds, de nombreuses sociétés n’auraient pas existé. Cet acteur financier privé a pallié une grande partie des déficiences de l’engagement public. Il n’existe aucun autre exemple d’un tel engagement. Au niveau public, les budgets sont difficiles à quantifier mais relativement limités. Quant aux plans nationaux maladies rares, à mon avis, ils sont surtout un élément du verbatim politique. Je ne suis pas sûr qu’ils portent réellement leurs fruits. Ils ont néanmoins le mérite d’exister et de mettre en lumière les maladies rares. Côté italien, la Fondazione Telethon est une initiative assez similaire à l’AFM Téléthon, au budget moins important mais toutefois significatif.

BF : Comment évolue la situation en termes de produits enregistrés et de maladies traitées ?

CG. :Les candidats-médicaments en développement dans les maladies rares bénéficient de dispositions particulières prévues par l’EMA et la FDA. Il s’agit de la désignation orpheline, qui donne droit, notamment, à une exclusivité de plusieurs années sur le marché où le médicament est enregistré ou à une réduction de frais de dépôt de dossier. Aux États-Unis, est également prévu un voucher pour les sociétés qui obtiennent une AMM pour un médicament orphelin pédiatrique. Ce bon donne une priorité pour une prochaine demande d’AMM et est librement négociable, ce qui a donné naissance à un marché de ces bons. Le premier a dû se vendre pour 75 M$ et, depuis, l’un d’entre eux a atteint la somme de 245 M$. Les désignations orphelines sont en explosion, les demandes augmentent de plus de 30 % par an et 70 à 80 % d’entre elles sont accordées. En 2016, sur l’ensemble des AMM aux États-Unis, 40 % représentaient des médicaments orphelins. Si on constate aujourd’hui une certaine effervescence du côté des demandes d’AMM, on part de très bas. Cette évolution a été rendue possible grâces aux réglementations orphelines très favorables, aux progrès de la recherche, notamment le décryptage du génome, et à l’intérêt nouveau des investisseurs. Les médicaments rares sont devenus des opportunités attractives pour les investisseurs compte tenu de leur prix. Le coût annuel d’un traitement pour un patient peut en effet atteindre 450 k€, et dépasser le million d’euros pour certaines thérapies géniques. Le retour financier du développement de certaines pathologies peut être extrêmement intéressant. Prenons l’exemple d’Alexion et son médicament blockbuster Soliris dont le prix par patient est de 450 k$. La société réalisait environ 2,5 Md$ de chiffres d’affaires en 2015 avec ce seul médicament, qui concerne deux pathologies, et était valorisée à 35 Md$.

BF : Quelles sont les sociétés actives dans le domaine ?

CG. :Entre 1000 et 1500 sociétés travaillent sur les maladies rares dans le monde. Côté américain, les grands acteurs avec un réel focus sur les maladies rares sont Sanofi Genzyme, BioMarin et Alexion. En Europe, ce sont des sociétés de moindre taille comme Sobi en Suède ou Recordati, qui a racheté Orphan Europe, Chiesi Farmaceutici et Dompé en Italie. En France, un peu plus d’une centaine de sociétés travaillent dans les maladies rares, ce qui représente environ 10 % des sociétés mondiales investies dans ce domaine. Parmi elles : Lysogene et Inventiva, qui viennent d’entrer en bourse, Erytech Pharma, active dans les cancers rares, Advicenne ou GenSight Biologics. Leurs approches thérapeutiques sont diverses, allant du repositionnement de petites molécules génériques aux thérapies cellulaires, géniques, antisens, CRISPR, Cas9. En Belgique, Ablynx, Galapagos ou Promethera, par exemple, sont des acteurs des maladies orphelines, ainsi que des sociétés plus early stage.

BF : Quel est le rôle joué par les associations de patients ?

CG. :Une particularité du domaine des maladies rares est que les parents d’enfants atteints se sentent isolés et ont donc une tendance naturelle à se rapprocher de personnes qui vivent une situation similaire. Cela donne souvent naissance à des associations de toutes tailles visant à s’entraider, faire connaitre la maladie et faire progresser la recherche. Une des plus anciennes, l’association américaine contre les myopathies (MDA) est ainsi née en 1950 de l’initiative d’un malade atteint de la maladie de Duchenne, et a organisé le premier téléthon américain (avec Jerry Lewis), dont l’AFM s’est ensuite inspirée. L’association américaine contre la mucoviscidose (CFF) est, quant à elle, devenue la plus riche au monde. Historiquement, l’interlocuteur naturel des associations était le médecin ou le chercheur ; elles regardaient l’industrie avec une certaine défiance. Elles ont toutefois fini par s’en rapprocher, via des collaborations diverses. Le premier type de collaboration concerne la participation des patients aux essais cliniques afin de faciliter la recherche de patients pour l’industriel et l’accès à ces essais pour les patients. Le deuxième type de collaboration intervient lorsque l’industriel tente d’obtenir le remboursement de son médicament. Il aura besoin de l’aide et de la pression d’une association. Le troisième genre de collaboration, si l’association lève de l’argent, prend la forme d’investissements. L’exemple emblématique est celui de la CFF qui avait accordé des subsides à la fin des années 90 dans la société Aurora Biosciences pour financer son programme dans la mucoviscidose. Quand Aurora est rachetée par Vertex Pharmaceuticals, cette dernière annonce sa décision d’arrêter le programme. L’association s’y oppose. Vertex accepte de le maintenir à condition qu’elle finance 100 % du coût. La CFF accepte contre des royalties de 15 % sur le chiffre d’affaires de la molécule si elle arrive sur le marché. Sur 15 ans, la CFF engage donc 150 M$ et commence à percevoir des royalties dès 2013 avec ce médicament qui devient vite un blockbuster, au point qu’un fonds de royalties les rachète pour 3,2 Md$. On est donc passé d’une situation de défiance à un modèle d’investissement vertueux. En France, l’AFM a même créé un fonds.

BF : Quel est le principal défi aujourd’hui dans les maladies rares ? 

CG. : La plupart des médicaments dans les maladies rares sont remboursés en Europe et aux États-Unis. Cela représente une charge financière croissante pour l’État et donc la société. Au point qu’on est en droit de se demander si ces remboursements existeront encore demain. Quand les premiers médicaments orphelins sont apparus, leur prix a surpris mais l’industriel se justifiait par le petit nombre de patients concernés et donc un impact très limité par rapport à la dépense pharmaceutique mondiale. Cependant, l’année dernière, de par leur multiplication, les médicaments contre les maladies rares ont entrainé une dépense de 100 Md$, qui est estimée au double en 2020, c’est-à-dire 20 % de la facture mondiale qui s’élevait à 1000 Md$ en 2015. Le remboursement, qui ne représentait rien ou presque au début, devient un réel problème qui engendre nombre de discussions entre l’industrie et les payeurs, publics ou privés. Si ce n’est pas favorable pour les patients à court terme, c’est en revanche une nécessité pour assurer la pérennité de cette industrie. Si le médicament éradique une maladie, cela peut justifier un prix élevé. En revanche, les médicaments qui ne soignent quelques symptômes de la maladie avec une amélioration limitée ne justifient pas un tel prix. En oncologie rare par exemple, quand un médicament fait gagner trois mois de survie, il est qualifié d’extraordinaire. Est-ce que cela vaut 100 à 200 k€ ? Ceci dit, si les payeurs deviennent trop restrictifs dans les négociations avec l’industrie, le risque est que l’attractivité du secteur s’effondre et que l’industriel et ses financiers l’abandonnent. On pourrait imaginer de conditionner le remboursement à l’amélioration réelle de l’état du patient. C’est le cas en Italie pour une thérapie génique issue de la Fondazione Telethon, licenciée à GSK.

Propos recueillis par Viviane de Laveleye

 

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